我所邵峰实验室研究发现一个来自革兰氏阴性致病菌的七碳糖转移酶家族,它们催化细菌自主转运蛋白的多糖基化,

能够粘附宿主细胞或组织是绝大多数致病细菌实现有效侵染的先决条件。致病细菌通常会利用一类称为粘附素的蛋白特异地识别宿主细胞表面的受体从而高效粘附于细胞表面。扩散附着性大肠杆菌(Diffuse-adheringE. coli, DAEC)和产肠毒素性大肠杆菌(EnterotoxigenicE. coli, ETEC)是一类引起人和幼畜腹泻的重要病原菌,他们分别编码AIDA-I和TibA两种粘附素。之前的研究表明这两种粘附素与细菌致病性直接相关,且有报道称AIDA-I和TibA均是糖蛋白,但其糖基化机理和具体功能未知。在这项最新的研究中,邵峰团队鉴定出一个新型的七碳糖转移酶家族,催化AIDA-I和TibA的糖基化修饰,从而实现细菌对宿主细胞的粘附和在小鼠肠道中的有效定植,报道该研究发现的论文”An Iron-Containing Dodecameric Heptosyltransferase Family Modifies Bacterial Autotransporters in Pathogenesis”于2014年9月10日在《Cell Host & Microbe》杂志上以feature article发表。

在本研究中,为了揭示BAHT家族的催化机理,邵峰实验室的研究人员成功结晶了TibC蛋白。晶体结构的解析发现TibC单体分子可以分成N端β折叠桶结构域和C端催化核心结构域。12个TibC单体分子通过“手拉手”和“背靠背”两种方式聚合成一种新颖的花环状的12聚体结构;该12聚体复合物中间形成一个很大的圆柱体通道,所有分子的催化活性中心都面向这个通道内部,提示底物的糖基化过程可能是通过底物穿过这个通道来实现的。

我所博士后陆秋鹤、姚庆以及NIBS与中国农业大学联合培养博士生许悦为本文共同第一作者,本实验室李姗博士和在读博士生高文青也对本工作有重要贡献。本文其它作者包括我所博士生牛苗,辅助中心李琳和陈涉博士,以色列魏茨曼科学研究所的Michal Sharon教授和Gili Ben-Nissan,奥地利维也纳自然资源与生命科学大学的AllaZamyatina教授,以及北京大学化学与分子工程学院博士生刘艳华和刘小云教授。邵峰博士为本文通讯作者,该研究由科技部973项目,北京市政府,国家自然科学基金委员会,中科院先导计划以及美国HHMI资助,在北京生命科学研究所完成。

2014年10月13日,我所邵峰实验室在《eLife》杂志在线发表“A structural mechanism for bacterial autotransporter glycosylation by a dodecameric heptosyltransferase family”的研究论文(

我所邵峰实验室研究发现一个来自革兰氏阴性致病菌的七碳糖转移酶家族,它们催化细菌自主转运蛋白的多糖基化,介导病菌对宿主细胞的粘附,在肠道感染中发挥重要功能。

尽管缺乏序列上的同源性,TibC分子的催化结构域与糖基转移酶家族中GT-B折叠类似。此外,TibC催化结构域含有β发夹拇指结构基元和铁指结构基元。基于结构的生化实验证明,这两个独特的结构基元在TibC十二聚体的正确组装中起关键作用。研究人员还进一步成功将ADP-D,D-七碳糖作为配体加入TibC晶体中并解析了酶和配体的结构。通过对该配体复合物结构的分析不仅揭示了参与糖基转移的关键残基和催化机理,而且还阐明了BATH家族不同成员对配体立体构型选择性的结构原理。

该研究首次定义了一类新型的细菌七碳糖转移酶家族,并揭示了革兰氏阴性致病菌在宿主体内有效定植的全新分子机制。该研究也为抗生素治疗细菌感染的替代途径——抗粘附治疗提供了新的理论指导。

本文首次解析了一个新颖的糖基转移酶以及其和配体、底物复合物的结构。并且揭示BAHT家族糖基转移酶识别底物和催化的分子机制和作用方式。《Cell Host & Microbe》相关论文和本文的先后发表,从遗传、生理机能、生化性质、结构和功能的角度完整地定义和解析了BAHT这类新型的病原菌七碳糖糖基转移酶家族蛋白。该研究结果不仅提供了一个广阔的视角来加深对糖基转移酶和糖基化过程的理解,而且也同时为将来代替抗生素治疗细菌感染提供了理论指导。

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