为什么偏远的哥伦比亚城镇是继承智力残疾的热点?

在脆弱的X综合征中,X染色体的碎片似乎正在脱落。

根据研究人员的说法,预突变载体开始受压的速度较慢,然后在受压时,它们以较慢的速度增加力。然后,当他们试图保持稳定的抓地力时,他们就难以精确,迅速地调整其力。这些运动问题与更严重的FMR1基因突变和更严重的临床评定的FXTAS症状有关,表明它们可能是谁会或已经开始发展这种疾病的指标。

由突变引起的一系列症状也可能取决于FMRP如何与其他蛋白质相互作用。具有完全突变的人群中缺少FMRP,这使FMR1沉默。因为FMRP控制着近1000种其他蛋白质的活性,其中许多蛋白质对神经元之间的相互作用至关重要,其损失可能具有深远的影响

特别是在大脑发育过程中。但对于具有前突变的人来说,蛋白质减少的影响可能或多或少地取决于其他遗传变异。

Saldarriaga-Gil和他的同事们预测,遗传分析将揭示脆弱的X症状相似的人具有基因表达和蛋白质相互作用的重叠模式。这种类型的人群是这项研究的理想选择,因为这些人具有相似的遗传背景,领导外显子组研究的Univalle遗传学家JulinAndrsRamrezCheyne说。

脆弱的X研究人员的最终目标是开发治疗方法。由于它与智力残疾和自闭症的关系,脆弱的X一直是广泛的,迄今为止,不成功的药物开发计划的焦点。在早期临床试验中显示出前景的几位候选人在较大的试验中失败了。研究人员正在寻找新的蛋白质或途径进行靶向

  • 其中一些可能来自这里所做的工作。纽约大学纽约大学神经科学中心主任Eric Klann说:大多数遗传学家会说这些家庭中有一些遗传修饰因子。他说,可能的治疗方法。

了解脆弱X的分子基础也可以解释为什么全身麻醉和一些癫痫发作药物对于前置载体比对典型的人更有毒。哈格曼说她对这里的症状非常严重的前置载体的数量感到震惊。例如,PatriciaTrivio的姐姐Rosaura,60岁,是聋哑人;58岁的妹妹朱莉娅癫痫发作并使用轮椅。哈格曼说,在附近的田地大量喷洒杀虫剂可能是罪魁祸首。她说,观察环境污染物可以告诉我们很多关于突变的人的脆弱性。

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激进的新疗法。即使居民可以帮助研究人员开发药物,他们也知道他们可能是最后接受药物的人。

MercedesTrivio的儿子Jair是木瓜领域最古老的工人之一,但他没有抱怨。尽管他的工作很艰苦,但生活在其他有类似症状的人中却给了他一定程度的自由,在其他任何地方都难以找到。在7月炎热的一天结束时,Jair用水果填满了皮卡车的后部。他一个接一个地挥动沉重的板条箱,他的手臂弯曲,直到他堆积了近100个。他停下来擦去额头上的汗水,用铁栓固定卡车的门。当Jair在后面跳跃时,司机启动发动机。Jair说他期待第二天回来如果这是上帝的愿望。

回到镇上,Jair的堂兄Patricia说,她想要的只是控制她妹妹Julieta癫痫发作的好药。多年来,Julieta已经服用苯巴比妥来控制她的抽搐,但这种药物对像她这样的前置载体有风险,因为她可能特别容易受到神经毒性的影响。Saldarriaga-Gil拍摄的扫描显示Julieta大脑的部分缩小了,在过去的几周里,她开始抱怨头痛。帕特里夏的另一位姐妹,60岁的埃斯佩兰萨,也是一名前置载体,依靠苯巴比妥多年,在几次大规模癫痫发作后于2015年去世。Julieta可以服用更安全的药物,例如丙戊酸钠,但获得处方并不容易。

Wilmar Saldarriaga-Gil(右)安慰JulietaTrivio(左),他患有脆弱的X综合征。

7月,一名为Ricaurte和其他三个城镇服务的新医生来到她的医院。医生解释说她没有正确的文书工作来规定valporate,将Julieta的太阳穴摩擦在她黑色的头发下面。她建议Patricia将Julieta带到距离大约7公里的Bolvar的医生那里。帕特里夏没有车,走在那里需要她大约一个半小时。

几个月来,Patricia已经请求当地卫生部长Viviana Alvarez为Julieta保护基本卫生用品和蛋白质补充剂,但无济于事。虽然这个家庭有权通过政府获得免费护理,但阿尔瓦雷斯说她的双手并列:健康保险需要时间;问题出在国家层面。玻利瓦尔的圣安娜医院也无济于事。2017年,只有8名医生,他们接受了15,000名预约和5000次急诊室就诊。医院主任每个工作日都聘请了一名物理治疗师来访问这里约15名患有脆弱X的人,但他说Ricaurte可能永远不会有自己的医生。

我总是希望他们做得更多,Saldarriaga-Gil说,尽管他理解财务限制。他试图在访问期间填补空白,并邀请哥伦比亚的一家非营利组织向许多家庭捐赠衣服和床垫。

鉴于这里生活严峻的生活与脆弱的X,一些居民已经做出了关于他们家庭未来的艰难决定。罗萨里奥金特罗(Rosario Quintero)的女儿萨拉(Sara)有完全突变,但没有出现这种综合征的迹象。在Sara得知她携带突变之前,她有一个儿子,他似乎也没有受到影响。但之后,她将输卵管切开,以便她不能再生孩子了。另一位选择保持匿名的航空公司也决定不再生孩子。

在过去的十年中,只有三个患有脆弱X的孩子出生,而且许多患有这种疾病的孩子都超过了50岁。由于经济困难和不屈不挠的地理位置,这个山谷陷入了困境,脆弱的X人群可能会慢慢消亡,Saldarriaga-Gil说。在此之前,他正在竞相了解该综合症的秘密。

但是关于FXTAS仍有很多发现。例如,对于衰老的突变前携带者对定量症状特征的了解不足以帮助识别神经退行性变。但是,并非所有FMR1突变载体都可以继续发展FXTAS,研究人员认为,疾病发作的早期标志物将有助于识别可以从早期诊断和治疗中受益的患者。

图像:MONICA SCHROEDER /科学来源

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3月份,Saldarriaga-Gil及其同事报告称,至少有5%的居民携带完整的脆弱X突变或不太严重的预先,可以在后代引发这种情况。预备载体通常会逃避认知问题,但有些会出现身体症状,包括震颤和生育问题。这里的研究可能解释了这种可变性,它可以反映FMR1编码的蛋白质FMRP如何与其他蛋白质和途径相互作用。

这项工作由麦金尼(McKinney)和莫斯科尼(Mosconi)领导,涉及多个合作者,包括生命跨度研究所(Spannon Institute)的KU研究生研究助理,临床儿童心理学计划的博士生Shannon Kelly。佛罗里达大学的郑望;瑞典神经科学研究所的Pravin Khemani;四川大学华西医院的Su Lui和埃默里大学医学院的Stormi White。

SALDARRIAGA-GIL

麦金尼说:该领域面临着巨大的挑战,因为我们无法预测谁将继续发展这种疾病,谁仍将保持健康或不会显示任何疾病迹象。我们有兴趣研究对其行为的可量化,精确的测量-看看那些不认为自己患有这种疾病的人是否表现出某些早期衰退的症状,而神经病学家或通过他们的医生,甚至是他们自己的医生。因此,我们招募了那些真的认为他们没有任何问题的人。

为证实这种相似之处不仅仅是巧合,1997年Saldarriaga-Gil从他怀疑受到影响的28人中抽取了血样,罗纳德包括在内。他通过在显微镜下检查他们的血细胞来分析每个人的核型

现在,在刚刚发表的研究中前沿中西医结合神经科学的一个研究小组总部设在堪萨斯的寿命研究所的大学使用的握力测试,分析感觉运动功能(大致类似于手眼协调能力)的人与FMR1前突变,目的是确定FXTAS的风险和严重性。

在显微镜下几乎不显而易见。2012年,Saldarriaga-Gil决定通过建立血统图来确定这些携带者,以通过Ricaurte家族追踪病情的遗传。预备载体通常影响儿童或孙子女,因为在脆弱的X-和其他三联体重复条件如亨廷顿病中

重复次数通常随着连续几代而增加。Saldarriaga-Gil从受影响的人手中向后工作,试图猜测是谁通过了突变。然而,这种方法仅限于他,因为他没有对预测进行明确的测试。

第二年,他的核型研究引起了脆弱X专家的注意,包括加州大学戴维斯分校神经发育障碍研究所医学研究的医学主任兰迪哈格曼。她和她的同事提出通过使用聚合酶链反应(PCR)测试来帮助发现前置载体,Saldarriaga-Gil没有在他自己的实验室中做到这一点。PCR可以扩大和测序居民的DNA。

Hagerman回忆起Ricaurte对研究脆弱的X的承诺感到震惊:当我第一次来到这个小镇时,我被一个患有脆弱X综合症的人所包围,我说,哦,天哪,这对于脆弱的X来说就像零点。

两条通往RICAURTE的道路

来自卡利的穿过围绕着小镇的云雾笼罩的安第斯山脉之间的甘蔗田。Saldarriaga-Gil估计他在过去5年里已经驾驶过这几十次。2010年之前,哥伦比亚的毒品交易使这次旅行变得危险。他说,这个地区现在比较安全,但山区仍然与农民秘密地种植古柯(可卡因的原料)。

Saldarriaga-Gil每两个月左右检查一次患有脆性X的居民,提供常规检查并监测他们的并发症。在2015年至2016年的多次访问中,他和他的学生还收集了926人的血液样本,大约80%的人口。样本的遗传分析导致他最近发现,约有5%的Ricaurte居民有完全突变或前突变。他通过记录口述历史并在当地历史学家的帮助下挖掘数百年历史的土地,婚姻和出生记录来补充基因工作。最终,Saldarriaga-Gil重建了该镇的大部分综合症史。

一张笨重的血统图表现在占据了他的一个办公室墙壁,跨越了九代和420个名字。两个大家庭--Trivios和Gordillos--组成了它的后备箱。Saldarriaga-Gil在死者身上划线,并以循环笔迹潦草地写下笔记,他仍然在猜测血缘关系。

一个名字被盘旋,阳光般的光线向各个方向延伸:ManuelTrivio,可能是梅赛德斯的曾祖父。Saldarriaga-Gil说,他怀疑曼努埃尔是19世纪80年代早期该镇最初的定居者之一,并将这次预言带到了Ricaurte。这里每个人都有脆弱的X可能是他的直系后裔(虽然突变如何扩散到Gordillos仍然不清楚)。为了证实创始人效应,Saldarriaga-Gil的团队正在进行单倍型分析:科学家正在寻找具有这种情况的人共享的其他遗传变异,这意味着他们都有共同的前辈。

来自Univalle的Saldarriaga-Gil及其同事也正在对外显子进行测序 - 在2015年和2016年他们采集血样的人的基因组的蛋白质编码部分。他们希望了解FMR1基因之外的遗传变异如何影响脆弱程度X突变表现出来

  • 以及为什么具有相同FMR1突变的人可以有这样不同的结果。

在女性中,镶嵌现象 - 一个人的细胞并非都在遗传上相同 - 解释了它的一部分。因为女性有两条X染色体,每个细胞随机关闭其中一条。如果大多数女性的细胞关闭了变异的副本,她可能几乎没有显示突变的外在迹象;如果正常副本更频繁地关闭,她可能会受到更严重的影响。在具有单个X染色体的男性中,镶嵌现象出现不同:他们的一些细胞可能具有完整的FMR1突变

  • 200多个CGG重复 - 而其他细胞最终具有较短的前突变或完全缺失FMR1。

麦金尼说:首先,他们认为他们没有表现出这种疾病的迹象。他们接受了基因测试,以确认它们是突变前携带者-并且还接受了神经学评估。尽管其中一些人没有症状,但一些人显示出轻度的疾病迹象,而有些人则表现出中度的症状水平。但是,没有人他们被确定患有FXTAS,他们都没有报告有任何担忧-他们只是认为运动能力的变化是正常衰老的一部分,但是随后,当我们坐下来进行这项实验室测试并测量其精确度时,运动行为,其中一些实际上显示出可检测到的明显运动缺陷。

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劳伦斯-神经系统疾病FXTAS(发音为 fax-tas)源于每151名女性中的一名和468名男性中的一名,即FMR1突变。

在哥伦比亚Ricaurte的Quinteros家族中,Soledad(中)和Yeison(最右边)患有脆性X综合征。罗萨里奥(右二),她的女儿萨拉(左二)和萨拉的儿子胡安巴勃罗(最左边)未受影响,但萨拉在得知导致该综合症的完全突变的载体后切断了输卵管。

KU临床儿童心理学的主要作者和博士生Walker McKinney说:将发生的是运动性震颤,握手,因为这些人试图伸手拿东西或尝试采取某种协调行动。 ,他是由生命跨度研究所副所长,临床儿童心理学计划副教授Matt Mosconi领导的在KU的BRAIN实验室进行论文研究的。有些人在行走和平衡方面也有问题。最重要的是,有些人存在明显的认知困难和精神病症状。因此,他们有抑郁,焦虑和认知能力下降的风险。

在大多数人中,FMR1包含6到54个重复的特定组的三个DNA字母或碱基:CGG。然而,在患有脆性X综合征的人中,该基因具有超过200个重复。额外的DNA会破坏X染色体;在显微镜下,小岛似乎从染色体上脱离,使它看起来很脆弱。在Saldarriaga-Gil分析核型的28人中,有19人显示了那些告密的岛屿。

McKinney及其同事使用了一种精密抓握测试,其中要求26位FMR1预突变参与者和31位未预突变对照参与者通过挤压设备来操纵视频屏幕上的条形。研究人员测量了个人按压的速度和准确性。

梅赛德斯在今年7月的下午供应咖啡,用大量的糖加糖,并为她的客人提供最好的杯子,她谈到了这个家庭和其他许多人的生活状况。她的侄女,48岁的帕特里夏,住在几个街区之外,照顾两个成年儿子和一个脆弱X的侄子。镇上更远的亲戚,Quinteros,也养育了孩子的条件。其他邻居是成年人,他们都是脆弱的X,没有看护人并且相互照顾。

研究人员专注于参与者的X染色体上称为FMR1基因的区域,特别是该基因上的胞嘧啶-鸟嘌呤-鸟嘌呤(CGG)三核苷酸序列。个体通常在FMR1基因上显示5-50个CGG重复,但是FMR1预突变载体显示55-200个CGG重复,FMR1基因的完全突变涉及200多个CGG重复,并导致脆性X综合征-最常见的遗传形式和发育障碍。患有FMR1突变前体等位基因的人,随着年龄的增长,有患脆弱X综合征的孩子和发展FXTAS的风险。但是,哪种变位携带者将开发FXTAS仍是一个谜,很多案例都被遗漏了。

照片:JUANCRISTÓBALCOBO

就在15年前,根据国家脆弱X基金会的说法,兰迪黑格曼(Randi Hagerman)发现了脆弱X相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS),该医生看到她的许多脆弱X综合征患者的祖父都患有震颤。最终发现这些年长的亲戚患有FMR1突变,并且许多人表现出类似于帕金森氏病或早发性阿尔茨海默氏病的神经系统症状。

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